4 年前
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麦考尔是一名已经退役的黑色行动突击队队员，常年浸淫在充满了暴力和危险的生活中，麦考尔的内心早已经疲惫不堪，为了脱离组织，他大费周章伪造了自己已经死亡的假象，来到了波士顿，改头换面，隐姓埋名，企图能够过上平静安宁的新生活。
一次偶然中，麦考尔遇见了被俄国黑帮控制的雏妓泰利，女孩坎坷的身世和危险的现状博得了麦考尔的同情，他决定帮助这个可怜的女孩。然而，在解救泰利的同时，麦考尔自己也陷入了黑帮强大的火力之中，对警方的昏庸和腐败失望透顶的麦考尔决心挺身而出与体制对抗。。故事紧接《人类清除计划3》。从贩毒集团手中脱逃的阿德拉与丈夫胡安自墨西哥来到美国得克萨斯州生活，后者在塔克家族的牧场工作。胡安深受塔克一家的族长，凯莱布的赏识，但这也让凯莱布之子迪伦心生妒忌。但在一年一度的“人类清除计划”过后的早上，一支地下组织意图将杀戮继续进行下去，让全美陷入狂乱之中。包括迪伦妻子和妹妹在内的塔克一家也遭受波及，迫使众人联合起来对付暴徒，并设法逃入开放边境仅有六小时的墨西哥。。
