19 年前
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在《大话西游之大圣娶亲》中死在牛魔王叉下的紫霞仙子（唐嫣饰），将会通过月光宝盒预先看到这一下场，为了避免惨剧发生，她选择回到从前不让至尊宝（韩庚饰）爱上自己。而至尊宝又再次重逢一直在等待他的白晶晶（莫文蔚饰）。前世今生的种种爱恨纠葛再次在九道轮回里最后一次上演。。见习特工克拉丽斯（茱迪•福斯特 Jodie Foster 饰）所在的城市发生了一系列专剥女性皮的命案。克拉丽斯奉命前去访问被收监的精神有问题的精神病学家汉尼拔博士（安东尼•霍普金斯 Anthony Hopkins 饰），以获取罪犯犯罪心理资料。汉尼拔要求克拉丽斯说出个人经历供他分析以换取他的协助。克拉丽斯的思维完全不是博士的对手，临阵败走了。
又一名女子被杀，一人被绑架。今次被绑架的是参议员的女儿，克拉丽斯只得再次找到汉尼拔，汉尼拔给了克拉丽斯一些提示，他们的提示被汉尼拔的医生听见，医生立功心切，对汉尼拔实行严刑逼供，但汉尼拔什么也没透露。
克拉丽斯在汉尼拔的提示下，一步步向凶手逼近。。
